在一項3期試驗中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）的組合將早期診斷出肝細胞癌的患者在手術(shù)或熱治療后復發(fā)的幾率降低了28%。
哈佛醫(yī)學院癌癥生物學家丹·杜達（Dan Duda）擔心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗，而不考慮癌癥的類型、治療時間和時間等變量。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要組織學亞型，占原發(fā)性肝癌的90%，HCC死亡率高，是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。
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HCC患者在切除腫瘤后，經(jīng)常面臨焦慮的等待。多達一半的患者在經(jīng)過手術(shù)或用熱量破壞腫瘤的治療后2年內(nèi)會復發(fā)，科學界尚無對策。
血管生成抑制劑（Angiogenesis inhibitors）在過去一直被視為一種“失敗”的癌癥療法，其原理是通過切斷腫瘤的血液供應來限制腫瘤的生長，但是在過去的臨床試驗中從未達到研究者的預期：它僅能延長患者數(shù)月的生命，腫瘤細胞可以通過多種機制和途徑逃脫抗血管生成治療，使血管生成抑制劑“失效”。
聯(lián)合用藥策略或可破局。在2023年4月舉行的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上，新加坡杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院（Duke-NUS Medical School）的肝臟外科醫(yī)生皮爾斯·周（Pierce Chow）展示了血管生成抑制劑——檢查點抑制劑組合治療HCC效果的數(shù)據(jù)。他透露，在一項3期試驗中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點抑制劑atezolizumab（阿替利珠單抗）的組合將早期診斷出HCC的患者在手術(shù)或熱治療后復發(fā)的幾率降低了28%。其中，檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitors）釋放免疫系統(tǒng)的T細胞攻擊腫瘤，以達到治療的目的。
周表示，研究人員仍在跟蹤患者，以確定這些益處是否持續(xù)存在，并且這種組合是否會增加生存率。
當?shù)貢r間5月16日，《科學》（Science）雜志報道稱，這是HCC復發(fā)治療史上的“第一次”。如果這一組合獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，這將是過去4年獲批的第8種組合型藥物。
聯(lián)合用藥的作用機制
“結(jié)合這兩類藥物有一個非常明確的理由。”加拿大多倫多大學（University of Toronto）腫瘤免疫學家羅伯特·科貝爾（Robert Kerbel）說。據(jù)悉，現(xiàn)有200多項臨床試驗正在各種癌癥中測試這種組合，有證據(jù)表明，血管生成抑制劑幫助抗癌T細胞深入腫瘤。
20世紀90年代后期，人們對血管生成抑制劑抱有巨大的期望。它有令人信服的作用原理：渴望氧氣和營養(yǎng)的腫瘤必須刺激新血管的生長，血管生成抑制劑則可以阻止這些新血管形成，從而“餓死”腫瘤，抑制其生長。但在隨后的研究中，人們的希望破滅了：使用血管生成抑制劑后，腫瘤變得耐藥，或通過其他機制來獲取血液。“藥物沒有獲得預期的療效，這是一次潰敗。”英國牛津大學（University of Oxford）腫瘤病理學家弗朗切斯科·佩澤拉（Francesco Pezzella）說，他的團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以通過現(xiàn)有的血管生長，而非依賴于新血管的生成。
盡管如此，血管生成抑制劑仍然能夠起到一些對抗腫瘤的效果。2004年，單克隆抗體（由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體）貝伐珠單抗獲得監(jiān)管部門批準，用于晚期結(jié)腸癌治療，此后其他十幾種血管生成抑制劑加入了抗腫瘤藥物庫，這類藥物通常能將患者的生命延長幾個月。 “它們非常擅長控制疾病，但不能治愈。”美國范德比爾特大學（Vanderbilt University）醫(yī)學中心的醫(yī)學腫瘤學家布賴恩·里尼（Brian Rini）說。
為了取得更好的療效，科學家們一直在嘗試藥物組合的思路，他們在已獲批的抗癌藥物中尋找血管生成抑制劑的配對藥物，測試它們是否能協(xié)同工作。25年前，科學家發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的血管是臃腫、扭曲和滲漏的。20世紀90年代后期，哈佛醫(yī)學院（HMS）的腫瘤生物學家拉克什·賈恩（Rakesh Jain）注意到血管生成抑制劑可以使腫瘤內(nèi)的血管“正常化”，刺激它們變窄、變直并變得不那么多孔。2001年，賈恩發(fā)表了“血管正常化”的假說。
“雖然起初有爭議，但這種解釋現(xiàn)在被廣泛接受。”牛津大學癌癥生物學家安妮特·馬格努森（Anette Magnussen）評價道。
賈恩的發(fā)現(xiàn)可能解釋了免疫檢查點抑制劑——血管生成抑制劑的組合為什么富有成效：異常的血管使腫瘤內(nèi)部缺氧，抑制T細胞發(fā)揮攻擊腫瘤的作用。血管生成抑制劑可以恢復腫瘤的正常循環(huán)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制條件，并允許靶向腫瘤的T細胞攻擊腫瘤。賈恩說：“使腫瘤血管正常化可能會有另一個好處——控制轉(zhuǎn)移，即控制腫瘤細胞擴散到身體的其他部位。缺氧的腫瘤就像一只受傷的老虎，比正常狀態(tài)下更危險，因為它容易釋放可以在其他地方重新定位和建立新腫瘤的細胞。”
嘗試和挑戰(zhàn)
據(jù)《科學》報道，目前為止，已有數(shù)十項臨床試驗評估了檢查點抑制劑——血管生成抑制劑的組合。有些被證明是有毒的，有些失敗了。然而，這些研究仍然為FDA批準肝癌、腎癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌的新療法提供了證據(jù)。
除了匹配和組合現(xiàn)有的藥物之外，研究人員還在開發(fā)新的藥物。例如初創(chuàng)生物技術(shù)公司DynamiCure正在開發(fā)新的血管生成抑制劑，其藥物會更安全，且可以與檢查點抑制劑結(jié)合使用。該公司已經(jīng)開啟了一項關(guān)于一種刺激血管正常化的抗體的臨床試驗。
需要注意的是，血管生成抑制劑——檢查點抑制劑組合的策略仍面臨許多挑戰(zhàn)。首先，大多數(shù)血管生成抑制劑直接或間接阻礙一種刺激血管生長的分子——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），但正常組織也需要VEGF，因此該藥物會引起出血、高血壓和中風等副作用。
除副作用外，研究人員還需要更好的方法來確定腫瘤是否對藥物的“二重奏”有反應。馬格努森說，“在人類中使用這種策略的挑戰(zhàn)在于，如何以具有成本效益和時間效益的方式監(jiān)測血管正常化。”
HMS癌癥生物學家丹·杜達（Dan Duda）擔心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗，而不考慮癌癥的類型、治療時間和時間等變量。“我們正在犯與第一次使用血管生成抑制劑相同的錯誤，”他說，“我們應該慢慢來，思考一下。”
